Teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco / HLA-DQ2 and/or DQ8 genotyping test for the diagnosis of celiac disease in patients with risk factors

INTRODUÇÃO: A doença celíaca é uma doença autoimune de caráter inflamatório, causada pela sensibilidade ao glúten e proteínas associadas. É considerada um problema de saúde pública devido à sua prevalência, frequente associação a morbidade e surgimento de complicações graves. Apresenta-se na forma clássica e não clássica, e as manifestações clínicas variam desde diarreia crônica, vômitos, irritabilidade, anorexia, déficit de crescimento, distensão abdominal, diminuição do tecido celular subcutâneo, atrofia da musculatura glútea, podendo até gerar baixa estatura, anemia por deficiência de ferro, constipação intestinal, osteoporose, esterilidade, artralgia ou artrite e alguns tipos de epilepsia. A doença celíaca pode estar associada a fatores ambientais e genéticos, sendo que o último possui correlação com a presença dos alelos do Complexo Principal de Histocompatibilidade da Classe II que codificam os heterodímeros HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Dentro do contexto de predisposição genética, destacam-se os parentes de primeiro grau, que possuem um risco entre 5% a 20% de desenvolver a doença. Ademais, outras doenças autoimunes podem ser listadas como fatores de risco de desenvolver, a saber: como diabetes mellitus tipo 1, tireoidite autoimune, deficiência seletiva de IgA, Síndrome de Sjögren, colestase autoimune e miocardite autoimune; síndrome de Down, síndrome de Turner e síndrome de Williams. Atualmente, o diagnóstico é feito com base nas manifestações clínicas, dosagem sorológica de anticorpos anti-transglutaminase IgA e exame anatomopatológico por biópsia. Na maioria dos casos, o diagnóstico é subnotificado devido a dificuldades inerentes aos testes disponíveis. TECNOLOGIA: : Teste de genotipagem HLA (Antígeno Leucocitário Humano - do inglês Human Leukocyte Antigen) DQ2 e HLA-DQ8. PERGUNTA DE PESQUISA: Qual a acurácia diagnóstica dos exames de genotipagem HLA-DQ2 e HLA-DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco para esta condição? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistematizada recuperou 3.333 registros dos quais 108 foram selecionados por revisores independentes para leitura completa dos textos e cinco estudos foram incluídos. Dos estudos incluídos ao final da seleção, três apresentavam delineamento transversal e duas coortes prospectivas. A partir desses cinco estudos, foi possível avaliar os desfechos primários (sensibilidade e especificidade) e os desfechos secundários (valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, acurácia, razão de verossimilhança positiva e razão de verossimilhança negativa) comparando a genotipagem de HLA-DQ2, HLA-DQ8 e/ou HLA-DQ2:DQ8 com biópsia e teste sorológico de anticorpos anti-transglutaminase IgA. O risco de viés individual de cada estudo foi avaliado utilizando a ferramenta QUADAS-2, sendo que os cincos estudos incluídos apresentaram alto risco de viés com relação ao critério de seleção e à interpretação do teste index. Foi conduzida a análise de acurácia diagnóstica comparando biópsia versus HLA-DQ2 e/ou DQ8 e IgA e o resultado da meta-análise genotipagem do HLA-DQ2/DQ8 versus IgA mostrou-se com alta sensibilidade e baixa especificidade. Por fim, foi mensurada a qualidade da evidência utilizando a metodologia GRADE que, no geral, mostrou uma qualidade baixa e muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): A análise de custo-efetividade, para anos de vida ajustados pela qualidade, demonstrou que, ao comparar com o exame diagnóstico atualmente disponíveis no SUS (tTG-IgA associado a biopsia), o HLA DQ2/8 apresenta maior custo e menor efetividade. Desta forma, considerando o contexto do SUS, a adição do HLA DQ2/8 não irá promover melhora da qualidade de vida destes pacientes, assim como não será reduzido nenhum custo além do atualmente disponível. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Foi realizada análise para estimar o impacto orçamentário com a incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e DQ8, comparado a biópsia duodenal ou a testagem de tTG-IgA. Foi adotado o horizonte temporal de cinco anos (2023 a 2027), com estimativas de impacto orçamentário ano a ano. Considerando o cenário 1 biópsia + HLA, o impacto orçamentário incremental acumulado em cinco anos seria de cerca de 713 milhões de reais. Já no cenário 2 ttg-IgA + HLA, com market share de 30%, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de 818 milhões de reais. No cenário 3 ttg-IgA + HLA + Biópsia, com o market share de 30%, o impacto orçamentário em cinco anos seria de 677 milhões de reais. Por fim, com o cenário 4 ttg-IgA + HLA + Biópsia considerando a população que relata ter reações adversas ao glúten, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de sete bilhões de reais. A análise de sensibilidade revelou que o custo do teste HLA-DQ2/DQ8 é a variável com maior potencial de afetar a estimativa de impacto orçamentário. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A qualidade da evidência da presente revisão sistemática foi considerada baixa e os estudos incluídos apresentaram alto risco de viés em vários domínios do QUADAS-2. As análises mostraram que a genotipagem do HLA-DQ2 e/ou DQ8 apresentou alta sensibilidade e baixa especificidade, sendo capaz de identificar os indivíduos verdadeiramente positivos, sugerindo a aplicabilidade do teste como complementar ao diagnóstico da doença celíaca. A razão de custo-efetividade incremental foi de ­R$ 286,86 para o cenário IgA versus HLA e de ­R$214,64 por ano de vida ajustado pela qualidade ganho no cenário Biópsia versus HLA. Na análise de impacto orçamentário, o custo incremental calculado para o SUS foi de R$ 120.060,76 para os cinco anos no cenário Biópsia versus HLA, com market share inicial de 30%. Ressalta-se que as limitações apresentadas em relação ao exame esofagogastroduodenoscopia podem apresentar resultados superestimados. Já o impacto incremental no cenário IgA versus HLA foi de R$ 144.358,27 ao final dos cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8, por não fornecer diagnóstico conclusivo e ter grande impacto orçamentário em cinco anos. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 46 contribuições, sendo 25 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 21 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. No total, 24 expressaram que o teste de genotipagem HLA DQ2/DQ8 deve ser incorporado ao SUS e 1 participante não tinha opinião formada. De maneira geral, as contribuições abordaram a acessibilidade restrita aos exames clínicos para o diagnóstico de doença celíaca tanto na rede privada quanto pública e a necessidade de o exame ser ofertado a familiares de 1º grau. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes do Comitê de Produtos e Procedimentos, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para diagnóstico da doença celíaca em pacientes com fatores de risco. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 812 / 2023. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco, publicada no Diário Oficial da União nº 81, seção 1, página 111, em 28 de abril de 2023.

Teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca / IgG deaminated antigliadin test for children aged 2 years or older with suspected celiac disease

INTRODUÇÃO: A Doença Celíaca (DC) é uma doença autoimune crônica do intestino delgado caracterizada por intolerância permanente ao glúten. A sua prevalência global é de aproximadamente 1%. No Brasil, essa prevalência foi relatada em cerca de 0,54% em crianças (1-14 anos). O rastreamento por sorologia associado à confirmação por biópsia duodenal é padrão ouro para o diagnóstico em adultos e em crianças, mas a biópsia precisa ser bem indicada na prática pediátrica por ser um procedimento invasivo e potencialmente de alto risco. Os testes sorológicos para detectar anticorpos IgA são comumente utilizados, porém indivíduos com deficiência de IgA não podem ser diagnosticados/rastreados por esses testes, justamente porque apresentam déficit na síntese de todas as imunoglobulinas do tipo A. Uma alternativa de triagem para esses indivíduos, bem como para os menores de 2 anos, é a dosagem sérica dos anticorpos IgG, como o teste antigliadina deaminada IgG. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG para triagem é mais acurado e custo-efetivo em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca e crianças menores de dois anos quando comparado à triagem com antitransglutaminase IgA e confirmação por biópsia de duodeno por via endoscópica (endoscopia digestiva alta + biópsia)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Este relatório incluiu oito estudos que avaliaram se o uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG é mais acurado em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca de qualquer idade e crianças menores de dois anos quando comparado à biópsia de duodeno por via endoscópica para diagnóstico da doença celíaca. Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, para as análises da acurácia obtidas por meio da sensibilidade e especificidades combinadas, destaca-se a boa especificidade do teste antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 - 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Estes achados mostram que a adição do teste antigliadina deaminada IgG pode melhorar a acurácia diagnóstica da detecção de DC em crianças menores de dois anos de idade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Conduziu-se análise de custo-efetividade para comparar os testes diagnósticos com base em suas efetividades e seus custos, por meio da razão de custoefetividade incremental (RCEI). Considerando-se as diferenças observadas no desempenho do teste para crianças menores de dois anos e indivíduos com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca, foram propostas duas árvores de decisão. No caso de indivíduos com deficiência de IgA, a realização de teste antigliadina deaminada associada à EDA com biópsia, comparada à antigliadina deaminada isolada resultaria em razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 108,17 por biópsia evitada. Para a comparação entre antigliadina deaminada isolada e EDA com biópsia, a RCEI seria de R$ 2.063,16 por biópsia evitada. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Considerando a população elegível total e suspeita de doença celíaca, o cenário alternativo 01 (market share variando de 30% a 50%) provocaria uma economia de R$ 30.671.133,25, no caso da incorporação do teste antigliadina em substituição aos testes atuais. Já o cenário alternativo 02 (market share de 50% a 70%) de substituição dos testes atuais pelo teste da antigliadina provocaria também economia de R$ 46.018.687,48. Já no cenário em que o teste antigliadina seja adicionado aos testes atuais, ao invés de substituí-los, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de R$ 14.410.515,92. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, destaca-se a boa especificidade do teste de antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 ­ 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste de antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Para a população de indivíduos com deficiência de IgA, a sensibilidade combinada foi de 76,7% (IC 95%: 54,7% a 90,0%) e a especificidade de 73,3% (IC 95%: 60,6% a 83,0%). A taxa de falsos positivos global correspondeu a 26,7% (IC 95%: 17,0% a 39,4%). Contudo, os achados devem ser interpretados com cautela, uma vez que os estudos primários incluídos foram considerados de qualidade metodológica baixa e muito baixa qualidade da evidência. Um dos estudos incluídos neste relatório é uma revisão sistemática cujo divergiu do encontrado na meta-análise feita pelo grupo elaborador. Enquanto a sensibilidade para o teste antigliadina deaminada IgG em relação à biópsia duodenal foram de 0,96 (IC 95% 0,91 a 0,98) na revisão sistemática, a metaanálise deste relatório teve como resultado 0,48 (IC de 95%: 0,23 a 0,97). Essa divergência está relacionada ao ponto de corte utilizado para a inclusão dos estudos nas metaanálises. Em relação à confiança nos resultados da revisão sistemática em questão, os resultados estão associados a uma baixa confiabilidade. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas com deficiência de IgA por considerar que os testes atualmente disponíveis no SUS já atendem satisfatoriamente a população. Ademais, a recomendação inicial foi favorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas menores de 2 anos de idade por evitar as hospitalizações necessárias para realização de endoscopia digestiva alta nessa população. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo cinco pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 13 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Em relação às contribuições de cunho técnico-científico, quatro concordaram que o teste antigliadina deaminada IgG deve ser incorporado ao SUS e uma não concordou. A Federação Nacional das Associações de Celíacos do Brasil (FENACELBRA) se manifestou contrária à recomendação de incorporação do teste diagnóstico e a favor de seguir a Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN), que sugere que seja realizada a dosagem de IgA total e antitransglutaminase IgA (antitTG) enquanto o paciente estiver consumindo glúten diariamente por cerca de 2 a 3 meses. No caso de crianças com concentração de IgA baixa, a contribuição indicou a necessidade de uma das seguintes sorologias IgG: antigliadina deaminada IgG, antiendomísio IgG ou antitransglutaminase IgG. Um participante foi contrário à premissa de que o resultado para o teste antigliadina deaminada IgG positivo deveria substituir a endoscopia e biópsia, o que foi corroborado por um especialista que participou do grupo elaborador. Dessa forma, uma avaliação econômica e análise de impacto orçamentário adicional foram realizadas com o objetivo de avaliar o impacto dessa premissa. A AE resultou numa RCEI custo-efetiva (R$ 1.254 por QALY ganho) e a AIO resultou em impacto orçamentário positivo de R$ 17.460.094 ao longo de cinco anos. Quanto às contribuições referentes ao formulário de experiência ou opinião, todos foram favoráveis à incorporação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, porque, para essa população, o teste anti-gliadina tem alta acurácia diagnóstica, enquanto para os deficientes de IgA a acurácia diagnóstica foi considerada moderada e de impacto clínico incerto. O teste anti-gliadina deaminada IgG para crianças de até 2 anos de idade deverá ser incorporado conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 811 / 2023. DECISÃO: ncorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, publicada no Diário Oficial da União nº 74, seção 1, página 195, em 18 de abril de 2023.